La investigación nunca ha sido una tarea sencilla, dado que con cada crimen, los criminales perfeccionan su forma de operar y dejan de cometer sus errores de novatos, hay algunos que buscan llamar la atención en sus actos y otros que prefieren ser discretos para no despertar sospechas, pero todos hasta los mas perfeccionistas siempre cometen un error, es la ley del inexistente crimen perfecto, ya sea una huella, un cabello, un aroma, un sonido, nada se les escapa los investigadores de CSI, quienes son los mas prestigiados detectives de las Vegas.

Con ayuda de los verdaderos profesionales, hay que resolver 5 misteriosos casos antes de que sea demasiado tarde, la mayoría de ellos envuelve asesinatos y robos que ningún novato llevaría a cabo, una vez que encuentres las pistas necesarias corre al laboratorio para examinarlas minuciosamente y hallar algo que quizá a simple vista no sea posible encontrar.; todos los actores del reparto original hacen su aparición y estelarizan este nuevo libreto que explica muchas intrigas dentro de la serie, marcándolo como un titulo obligatorio entre los fans del programa.