Mafia 2 se desarrolla a finales de los 40 y principios de los 50, en una ciudad ficticia llamada Empire Bay la cual abarca 24 kilómetros cuadrados y está fielmente inspirada en San Francisco,Chicago y Nueva York

El protagonista será Vito Scaletta, un joven Siciliano hijo de padres inmigrantes de Sicilia que vuelve a casa tras su involuntario paso por la guerra por cometer un delito, al llegar a Empire City, Joe Barbaro, su amigo de infancia le recibe, y comienza a introducirle en los peligrosos circuitos de la mafia.

El juego esta fielmente inspirado en la época de los 40 y 50, los coches, ropa, arquitectura, armas, etc… Sus gráficos son de última generación, y el escenario estará lleno de vida y detalles.