La accion transcurre en el ano 2277, 30 anos despues de la epoca de Fallout 2 y 200 anos despues de la guerra nuclear que devasto el mundo en el que transcurre el juego. El juego ubica al jugador en el rol de un habitante del Refugio 101, disenado para proteger a un pequeno grupo de humanos de la lluvia radioactiva (en ingles, fallout).

Cuando el padre del jugador desaparece en circunstancias misteriosas, el jugador decide escapar del refugio en busca de su padre recorriendo las ruinas de Washington D.C. en su busqueda.