Luigi debe avanzar en el interior de la casa, de habitación en habitación, resolviendo misterios sobre la marcha. Enseguida Luigi se topa con algunos de los fantasmales habitantes de la mansión. Los fantasmas tienen muchas formas y tamaños y bastante personalidad.

Por suerte, a Luigi le rescata el estrafalario Profesor E. Gad, que le cuenta todo sobre la misteriosa mansión. El Profesor se convierte en el consejero de Luigi durante el juego, y le ayuda siempre que puede con Game Boy ‘Horror’, una Game Boy modificada utilizada para consultar el mapa, los objetos conseguidos, etc. Gad le presenta a Luigi a su aspiradora especial, la Poltergust 3000, que desempeña un papel principal en el juego. La linterna de Luigi se utiliza para aturdir a los fantasmas y luego la aspiradora los succiona. Sin embargo, los fantasmas no se rinden y luchan con todas sus fuerzas por liberarse. Luigi debe huir de los fantasmas que intentarán pescarle como si fuera un pececito.